“很難想象一款藥會(huì)在市場上賣到斷貨。”一位從業(yè)者感嘆到，過去一段時(shí)間里，諾和諾德和禮來的GLP-1減肥藥已經(jīng)很難從各類終端買到。這在全球制藥史上，也是極罕見的事。

作為一類兼具醫(yī)療和消費(fèi)屬性的產(chǎn)品，GLP-1減肥藥可謂醫(yī)藥商業(yè)史上的明珠。眼下，肥胖已然成為人們的心病。很多人都有與肥胖長期作斗爭的歷史，或者節(jié)食減肥，或者吃藥減肥，而體重下降幅度最多3%~5%，效果也不能持久。現(xiàn)階段，我國作為肥胖大國，有超1億人身體質(zhì)量指數(shù)大于30。而諾和諾德的減肥神藥司美格魯肽和禮來的替爾泊肽，都經(jīng)過嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)，表明可能減重超過15%，一經(jīng)上市便受熱捧，可想而知。

此外，GLP-1減肥藥天然具有很強(qiáng)的用戶粘性。肥胖具有明顯的慢性疾病特征，需要長期藥物干預(yù)，才能維持減重的效果。諾和諾德和禮來的臨床研究都表明，一旦在用藥20周后停藥，體重會(huì)明顯反彈。

在醫(yī)藥創(chuàng)投圈，GLP-1及多肽相關(guān)的投資機(jī)會(huì)瞬間成為熱門標(biāo)的。據(jù)動(dòng)脈橙數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)，自2022年司美格魯肽的減肥適應(yīng)癥獲批以來，國內(nèi)一級(jí)市場上的多肽藥物投資熱度驟增，累積近百億資金涌入這個(gè)賽道，推動(dòng)GLP-1相關(guān)管線開發(fā)之爭迅速進(jìn)入白熱化的同時(shí)，更帶火了整個(gè)產(chǎn)業(yè)鏈，人們紛紛嘗試用藥物偶聯(lián)、AI制藥、合成生物學(xué)等最熱門的前沿技術(shù)，來突破多肽制藥的技術(shù)和產(chǎn)業(yè)瓶頸，試圖彎道超車。

不過，盡管投融資端熱度很高，GLP-1和多肽產(chǎn)業(yè)端卻多少有些四顧茫然。除了嘗試從GLP-1相關(guān)藥物中分一杯羹，也有人探索新的適應(yīng)癥、甚至靶點(diǎn)，但結(jié)果都不盡人意。那么，除了親手將GLP-1藥物送上神壇的原研藥企，誰還能賺到GLP-1的錢？

短期內(nèi)，GLP-1很難被超越

早在GLP-1藥物大火之前，全球多肽藥物的創(chuàng)新就已經(jīng)開始發(fā)力。數(shù)據(jù)顯示，2015年至2021年間，由于FDA持續(xù)加碼對(duì)多肽藥物創(chuàng)新的鼓勵(lì)，共有18款多肽新藥相繼獲批上市上市，適應(yīng)癥領(lǐng)域覆蓋代謝疾病、心血管疾病、腫瘤等多種高發(fā)疾病。

不過，大多數(shù)多肽藥物都屬于體量不大的小眾品類，多肽藥物被大眾和垂直領(lǐng)域之外的從業(yè)者關(guān)注，正是由于GLP-1這個(gè)單一明星靶點(diǎn)的亮眼表現(xiàn)。一方面，GLP-1藥物的迭代速度非常之快，從利拉魯肽到度拉糖肽，再到司美格魯肽、替爾泊肽，GLP-1藥物很快完成了用藥周期、藥物劑型、適應(yīng)癥領(lǐng)域的升級(jí)，成為更廣闊領(lǐng)域的常規(guī)藥物。

另一方面，GLP-1藥物表現(xiàn)出了驚人的商業(yè)價(jià)值。2023年，諾和諾德旗下3款司美格魯肽賣出212億美元，占全部營收2/3，營收增長速度比腫瘤重磅藥物PD-1更快。同年，剛剛上市的替爾泊肽賣出50億美元，2024年至今，替爾泊肽完成銷售額30億美元，全年可能銷售百億美元，甚至走出比司美格魯肽更亮眼的增長曲線。

“但如果排除GLP-1藥物的影響，全球多肽藥物的增長速度并不快。“在第八屆未來醫(yī)療生態(tài)展會(huì)·多肽藥物及產(chǎn)業(yè)鏈創(chuàng)新發(fā)展論壇上，藍(lán)馳創(chuàng)投董事總經(jīng)理戎璟表示。他指出，盡管已經(jīng)從事生物醫(yī)藥投資10余年，但開始關(guān)注多肽藥物是在近幾年，“大約2~3年前，大家對(duì)GLP-1的關(guān)注度都還不高。”

據(jù)戎璟觀察，現(xiàn)階段，國內(nèi)做GLP-1的企業(yè)超過100家，數(shù)十家企業(yè)的研發(fā)管線已經(jīng)推進(jìn)到了臨床試驗(yàn)階段，但幾乎每一家都在圍繞司美格魯肽做優(yōu)化產(chǎn)品，有的嘗試提升藥效、有的探索增加增肌功能，或者做長效制劑，“非常內(nèi)卷，甚至比PD-1更卷。”這讓他感到困惑，他和同行都是分看好多肽藥物的發(fā)展前景，但似乎很難在GLP-1之外，找到多肽藥物的下一個(gè)爆點(diǎn)。

通常，以GLP-1靶點(diǎn)為核心，藥企有兩種開發(fā)策略，一種策略是開發(fā)多靶點(diǎn)組合，另一種則是基于GLP-1單靶點(diǎn)，研發(fā)不同給藥劑型。在具體的化合物研發(fā)過程中，這兩種策略往往彼此融合。不同企業(yè)之間的管線策略，差別不大。不過，質(zhì)肽生物創(chuàng)始人、董事長張旭家表示，目前的GLP-1藥物管線，都在卷周制劑。“但無論單靶點(diǎn)、雙靶點(diǎn)，或者三靶點(diǎn)，做的都是周制劑，體重下降幅度也都介于18%-20%之間。如果去看月制劑，會(huì)發(fā)現(xiàn)其實(shí)競爭很小。”

不過，如果考慮到多肽合成、成藥的難度極大，短時(shí)間內(nèi)跳出這兩種策略之外去做GLP-1的創(chuàng)新，頗具挑戰(zhàn)。此外，還有一些企業(yè)嘗試?yán)@過GLP-1，去探索多肽藥物新的靶點(diǎn)和適應(yīng)癥。

但究其本質(zhì)，多肽是有生物活性的化合物，大多數(shù)是毒素和激素，現(xiàn)階段，無論是天然分離還是或者化學(xué)合成，多肽藥物的使用都還離不開其本身在人體內(nèi)發(fā)揮的功能。因此，多肽藥物大多以代謝性疾病為適應(yīng)癥，而很難有效治療其他類型疾病。比如，在腫瘤治療中，多肽藥物更多是發(fā)揮輔助作用，并非直接進(jìn)入細(xì)胞膜，殺死腫瘤。而無論是早前的單抗、雙抗，還是眼下大熱的ADC，它們都能直接作用于腫瘤組織，從而療效顯著。

“新的多肽重磅靶點(diǎn)值得期待，但很難預(yù)測。眼下首先是做差異化。” 修實(shí)生物創(chuàng)始人、董事長吳寅嵩指出，未來5~10年，GLP-1很難被超越。多肽藥物要?jiǎng)?chuàng)新，要拓展糖尿病、減重之外的適應(yīng)癥和新靶點(diǎn)，還需要突破一系列技術(shù)瓶頸，比如穿膜、合成等。現(xiàn)階段，很多企業(yè)嘗試用藥物偶聯(lián)的思路來優(yōu)化多肽成藥的可能性，這是重要的方向。但做多肽偶聯(lián)藥物，比想象中難度更大，人們走了很多彎路，仍在探索中。

一夜翻紅的多肽藥物，困難重重

在現(xiàn)代藥物研發(fā)近百年的歷史上，多肽藥物出現(xiàn)的時(shí)間不短，但一直處于頗小眾的位置。二戰(zhàn)后，各大制藥企業(yè)紛紛投入精力研發(fā)抗生素，對(duì)抗抗生素。到了上世紀(jì)60~70年代，制藥巨頭們又將業(yè)務(wù)重點(diǎn)放在腫瘤之上，組織龐大的研發(fā)團(tuán)隊(duì)開發(fā)化療藥物。直到現(xiàn)在，小分子化療藥物仍然是制藥界繞不開的重磅課題。

2022年，GLP-1獲批用于減肥適應(yīng)癥，是全球多肽藥物開發(fā)的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。即便如此，多肽藥物的廣泛應(yīng)用仍被掣肘。在全球藥物市場中，多肽藥物占比只有6%，而小分子藥物達(dá)到80%。

這背后的原因在于，多肽成藥并不容易。

首先，多肽藥物早期篩選的難度很大。一方面，多肽化合物種類多，篩選工作量大。以14個(gè)氨基酸的多肽藥物為例，有10的18次方個(gè)化合物組合，如果再把非天然氨基酸加入進(jìn)去，化合物組合的數(shù)量可能會(huì)提升幾個(gè)量級(jí)，空間很大。換言之，如果沒有解決藥物篩選的技術(shù)問題，做多肽藥物確實(shí)有非常大的困難。

另一方面，多肽藥物的開發(fā)，還沒有形成很好的發(fā)現(xiàn)路徑和靶點(diǎn)設(shè)計(jì)方法，篩選難度大。在藥物發(fā)現(xiàn)的過程中，大分子藥物是通過抗原表達(dá)得到抗體分子，小分子藥物則是建立化合物庫進(jìn)行篩選。但是在全球范圍內(nèi)，多肽分子還沒有建立完整有效的實(shí)體庫，來進(jìn)行篩選。其中，尤其是長鏈的多肽，建立實(shí)體庫化合物庫難度極大，難以有針對(duì)性的靶點(diǎn)進(jìn)行篩選。

其次，多肽藥物合成不易。以往，多肽合成被認(rèn)為非常簡單，因?yàn)楹铣陕肪€非常直接的。但實(shí)際上，多肽的合成要比小分子復(fù)雜很多，需要考慮質(zhì)量控制、成本控制和產(chǎn)能。對(duì)于現(xiàn)在的多肽合成，單一的固相合成達(dá)不到產(chǎn)能和成本控制要求。選擇怎樣的合成路線，在片段法下，每個(gè)片段可以用固相或者液相合成，做出來片段之后如何劃分、如何偶聯(lián)，有許多細(xì)節(jié)問題需要解決。

與小分子藥物相比，多肽藥物的結(jié)構(gòu)更復(fù)雜的。在整個(gè)工藝流程中，多肽雜質(zhì)控制是非常大的難點(diǎn)。不同于小分子藥物的純度可以達(dá)到98.5%以上，甚至99%，多肽能做到93%~94%的純度已經(jīng)很好，雜質(zhì)種類繁多，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定非常復(fù)雜。通常，在小分子創(chuàng)新藥企業(yè)中，如果從事工藝開發(fā)和分析的人員比例是1:1，多肽分析由于挑戰(zhàn)很大，這個(gè)比例要擴(kuò)大到1:2，甚至1:3。

最后，多肽生產(chǎn)工藝放大也比較難。多肽藥物的研發(fā)工藝和規(guī)模化生產(chǎn)存在較高的壁壘。小分子藥物用傳統(tǒng)的反應(yīng)裝置，可以數(shù)千到數(shù)萬升產(chǎn)能。但多肽藥物在傳統(tǒng)的生產(chǎn)工藝下，最多能做到2000L~3000L的產(chǎn)能，這成為制約GLP-1藥物大規(guī)模生產(chǎn)的瓶頸。此外，在多肽藥物合成過程中，需要使用的保護(hù)劑種類繁多，而保護(hù)劑的選擇和使用，已經(jīng)成為環(huán)保組織關(guān)注的重點(diǎn)，如果仍采用傳統(tǒng)溶劑，也會(huì)受到很大挑戰(zhàn)，需要嘗試用新型保護(hù)劑替代。

一夜翻紅的多肽藥物，給了從業(yè)者們漫長的投入周期。

產(chǎn)業(yè)鏈上風(fēng)生水起

和所有創(chuàng)新藥故事一樣，多肽創(chuàng)新回收周期最短的，或許也是產(chǎn)業(yè)鏈賣水人。

“一個(gè)藥物真正要在市場上大規(guī)模銷售，除了藥物本身好，產(chǎn)業(yè)鏈的配套也十分關(guān)鍵。”一位投資人表示，由于關(guān)注多肽藥物的時(shí)間并不長，對(duì)于行業(yè)的下一波熱點(diǎn)把握還不算準(zhǔn)確，但已經(jīng)布局了GLP-1產(chǎn)業(yè)鏈上的相關(guān)企業(yè)。

在國內(nèi)，多肽創(chuàng)新剛剛開始興起，但還沒有完全發(fā)力。預(yù)計(jì)到2027年，全球多肽藥物市場能達(dá)到1113億美元，但中國市場的占比不足1/5。在國內(nèi)，創(chuàng)新多肽藥物以進(jìn)口為主，即便是仿制藥，也僅另占27.8%，而國產(chǎn)原研創(chuàng)新多肽藥物則只有15.9%。“近期，國內(nèi)出臺(tái)了多肽藥物開發(fā)的指導(dǎo)原則，但整體而言，多肽藥物的監(jiān)管規(guī)則體系還不完善，而多肽CMC的開發(fā)有其特殊性，需要專門的規(guī)則體系。”一位從業(yè)者表示。

現(xiàn)階段，國內(nèi)多肽創(chuàng)新產(chǎn)業(yè)鏈的構(gòu)建，一方面是提升外部產(chǎn)能，另一方面則是建立多肽創(chuàng)新藥的早期開發(fā)平臺(tái)。

外部產(chǎn)能方面，上游的專業(yè)原料廠商、中下游的多肽CDMO，陸續(xù)跑出來。“實(shí)際上，在GLP-1上游的樹脂、保護(hù)氨基酸等領(lǐng)域，國內(nèi)企業(yè)都非常有競爭力，在全球市場領(lǐng)域占有率很高。” 泰和偉業(yè)董事長助理、副總經(jīng)理萬偉表示。

但總體而言，多肽藥企、多肽CDMO現(xiàn)階段的產(chǎn)能擴(kuò)展仍然面臨痛點(diǎn)。一方面，GLP-1及下一代GLP-1產(chǎn)品的需求會(huì)在未來幾年快速放量，但多肽藥物產(chǎn)能構(gòu)建周期非常長，終端產(chǎn)品品類繁多，短期內(nèi)很難擴(kuò)展出來。另一方面，現(xiàn)階段，多種多肽劑型的生產(chǎn)工藝還不成熟，其中的大量環(huán)節(jié)有待探索、驗(yàn)證。此外，有企業(yè)嘗試用合成生物學(xué)的方法來提高多肽生產(chǎn)效率，但由于GLP-1的制備涉及修飾，可能引入雜質(zhì)，分離、純化的難度比較大，合成生物學(xué)的路徑也還在探索中。

早期開發(fā)平臺(tái)方面，一些企業(yè)嘗試構(gòu)建長鏈分子庫，來賦能多肽藥物創(chuàng)新。有企業(yè)借助合成生物學(xué)，在天然酶的技術(shù)上改善，搭建多肽分子庫，滿足市場需求。“由于分子量的限制，長鏈實(shí)體庫比較難做，通過底層技術(shù)開發(fā)賦能藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域能夠在長鏈條藥物分子上或者活性靶點(diǎn)上的篩選。基于這些底層技術(shù)的工作，可以推動(dòng)很多下游藥物發(fā)現(xiàn)，以及更好完成藥物分子發(fā)現(xiàn)工作。”有從業(yè)者表示。

此外，還有企業(yè)嘗試用AI的方式來構(gòu)建多肽分子庫，用組合庫的方法，來豐富庫的多樣性，解決多肽的發(fā)現(xiàn)問題。“多肽藥物的潛在靶點(diǎn)很多，用AI可以加速篩選。但還是要做相對(duì)成熟的靶點(diǎn)，提高效率的同時(shí)，也要提高質(zhì)量。”動(dòng)肽醫(yī)藥 CSO 葉祥勝指出。

誠然，GLP-1的大火，把多肽藥物送上了創(chuàng)新的快車道，賣水人也賺到了GLP-1的錢。但硬幣的另一面，這正表明，全球的多肽藥物都還有很長的路要走。